招募实体瘤MRG治疗实体肿瘤

MRG治疗实体肿瘤的开放性、剂量探索的I期临床研究

一、试验目的

主要研究目的：

Ia期剂量递增阶段研究的主要目的：?确定MRG的最大耐受剂量（MTD）或II期推荐剂量（RP2D）

Ib期剂量扩增阶段研究的主要目的：?评估MRG在晚期结直肠癌、头颈部鳞癌及鼻咽癌患者的抗肿瘤活性

次要研究目的：

Ia期剂量递增阶段研究的次要目的：

?通过药代动力学研究，评估药物在晚期实体瘤患者体内的药代动力学（PK）特征；?观察MRG单药对晚期实体瘤患者的安全性；?评估晚期实体瘤患者对MRG单药的免疫原性；?评估MRG对晚期实体瘤患者的抗肿瘤活性。Ib期剂量扩增阶段研究的次要目的：

评估MRG单药对晚期结直肠癌、头颈部鳞癌及鼻咽癌患者的安全性和耐受性；?评估MRG药代动力学特征；?评估晚期结直肠癌、头颈部鳞癌及鼻咽癌患者对MRG单药的免疫原性。

探索试验目的：

?通过检测受试者肿瘤病理组织表皮生长因子受体（EGFR）表达量，探索性研究其与疗效指标的相关关系。?通过检测受试者肿瘤病理组织EGFR、KRAS、NRAS及BRAF基因突变，探索性研究其与疗效指标的相关关系。

二、入选标准

1)性别：男性或女性；

2)年龄：≥18岁，≤75岁；

3)预期寿命≥12周；

4)Ia期剂量递增阶段:组织学或细胞学明确的局部晚期或转移性的实体瘤，经标准治疗失败或无法获得标准治疗的患者；

5)Ib期剂量扩增阶段：组织学或细胞学明确的局部晚期或转移性结直肠癌、头颈部鳞癌或鼻咽癌患者，经标准治疗失败、对标准治疗不耐受或无法获得标准治疗；

6)参加Ib期临床试验的患者，其病理标本EGFR表达免疫组化检测应为阳性；

7)患者必须具有至少一处符合RECISTv1.1定义的可测量的病灶；

8)ECOG评分为0-1；

9)入组时，患者在基线检查时的器官功能满足以下实验室检查结果：血液功能?中性粒细胞绝对计数≥1.5×/L；?血小板≥×/L；?血红蛋白≥9g/dL；肝,肾功能：?总胆红素≤1.5倍标准值上限（ULN）；?ALP≤1.5倍ULN，如果患者有骨转移，则ALP不设上限；?AST和ALT：无肝转移者，≤2.5倍ULN；或有肝转移者，≤3倍ULN；?国际标准化比值＜1.5倍ULN（未使用抗凝剂者）或国际标准化比值＜3倍ULN（已使用抗凝剂者）；?血清肌酐≤1.5倍ULN；

10)育龄妇女在进入本研究前，血清妊娠检查必须为阴性，并同意从研究开始，至研究药物末次用药后至少6个月内完全避孕；无生育可能的女性患者应自然闭经至少12月；或筛选前超过6周经历过双侧卵巢切除、子宫切除或输卵管结扎；在单侧卵巢切除的情况下，其生育状况将通过激素水平进行确定；

11）男性患者，必须同意从研究开始至研究药物末次用药后至少6个月内采取有效的避孕措施（含杀精剂的男用避孕套，或提供成功进行输精管结扎的证据；无生育能力的性伴侣，或女性伴侣使用含杀精剂的宫内节育器，含杀精剂的女用安全套，含杀精剂的避孕海绵，阴道内避孕，含杀精剂的隔膜，含杀精剂的宫颈帽，或口服/植入/经皮或注射用避孕药；

12）患者自愿签署参加本临床试验的书面知情同意书，遵循研究时间表以及方案的其他要求。

三、排除标准

任何受试者出现以下任一条件均从本研究中排除

1)对MRG任一组分有过敏反应的历史；

2)有症状的中枢神经系统（CNS）转移的患者；注意：既往存在中枢神经系统转移病史，但已完成治疗的患者可以参加本次试验，即在参加本研究2周之前，经放疗或手术患者已完成CNS转移的治疗，且神经系统稳定（临床筛查中没有发现因脑转移导致的新的神经功能缺损和中枢神经系统影像学未发现新的病灶），可以参加本研究。如果病人需要类固醇治疗中枢神经系统转移，必须在首次给药前2周，已停止使用类固醇；

3)有其他原发恶性肿瘤病史的患者，（局部切除的皮肤癌和宫颈原位癌除外，但黑色素瘤需要排除）。之前患过其他原发性肿瘤，但能提供3年以上已治愈且无肿瘤复发进展的患者，可以参加本研究；

4)患者患有临床显著性的肝脏病史，比如丙型肝炎（丙肝抗体测试阳性）或慢性活动性乙型肝炎病（需同时满足HBsAg阳性超过6个月，HBVDNA≥IU/ml,ALT≥2ULN并排除由于药物或其他原因所致的肝炎）、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝切除、肝硬化等；

5)已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者；

6)有下列眼科异常的病史，如：?重度干眼综合症；?干燥性角膜结膜炎；?重度暴露性角膜炎；?任何其他可能导致角膜上皮损伤风险增加的情况；

7)患者患有任何严重的和/或不可控制的疾病或经研究者和申办方判定可能影响患者参加本研究的其他疾病，如下：?未控制良好的疾病，或参加本研究可能会影响对这些疾病的控制；?既往有过或合并间质性肺炎、放射性肺炎、重度慢性阻塞性肺病、重度肺功能不全、有症状的支气管痉挛病史等；?危及生命的自身免疫性疾病和缺血性疾病；

8)患者心脏功能受损或具有临床意义的心脏疾病，包括下列任何一项：?用Fridericia公式计算的心率校正后的基线QT间期msec，或患有先天性QT间期延长综合症；?由研究者评估，可能导致QT间期延长的合并疾病，例如：植物神经病变（糖尿病或帕金森氏症引起），HIV感染，肝硬化，未控制的甲状腺功能减退，或心功能衰竭；?具有严重未控制的室性心律失常史；?首次用药前三个月以内出现过：心肌梗塞，不稳定心绞痛，冠状动脉旁路移植术，充血性心力衰竭，脑血管意外，或短暂性脑缺血发作；

9)在首次给药前4周使用过化疗、生物治疗、免疫治疗、放疗，其他临床研究等抗肿瘤治疗；或尚未从上述治疗的副作用中恢复（CTCAEv4.03二级或以上）。若病人使用过的抗肿瘤药物半衰期非常短（例如氟尿嘧啶），这种病人可以适当放宽，可能允许在服药2周后入组，但这种个例需要同申办方沟通并得到申办方同意；

10)首次给药前4周内，出现由任何原因引起的重大手术或外科治疗；

11)研究期间，患者计划手术，或研究者认为该患者需要进行手术；

12)有严重皮肤病史需要中断此前的EGFR靶向治疗；或需要遵医嘱口服或者静脉注射治疗的慢性皮肤病；

13)研究者或申办方认为，患者合并有任何可能增加毒性反应风险的其他疾病；14)怀孕或哺乳期。

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