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1179IARC研究发现HPV相关

编译：马辰凯

来源：肿瘤资讯

一项最新的关于头颈部肿瘤大样本的遗传学研究发现一些人感染HPV后会演变成肿瘤，而另一些则不会。头颈部肿瘤是包括口腔，咽（口咽、鼻咽和下咽）、喉部的肿瘤。发表在《NatureGenetics》的研究发现了7个新的遗传位点，一个与口咽部肿瘤相关，6个与口腔肿瘤相关。这个研究为更进一步了解这些肿瘤提供了基础。

虽然口腔感染HPV，特别是HPV16，是诱发口咽癌的一个重要因素，但是口腔和口咽肿瘤仍主要是由吸烟和酒精引发的。HPV相关的口咽癌发病率不一，美国约有60%，欧洲有30%，南美洲更低。遗传因素也被认为和口腔肿瘤、口咽癌有关系，特别是酒精相关基因多态性，包括ADH1B和ADH7。

为了寻找其他可疑位点，此项研究纳入了来自12个流行病学研究的个被鉴定过基因型的人群。在完成质量控制之后，有个病例和个无肿瘤人群被留下来进行了分析。由于研究人群的祖先不尽相同，通过多变量logistic回归来对每个大洲进行分析并对年龄、性别进行了调整。各个大洲的结果则通过固定效应模型的meta分析来获得总体的口腔癌、口咽癌。虽然在这个研究中存在着不同的祖先，但根据祖先的监督分析发现大于90%的入组人群是来自欧洲的祖先。

对总体和特定位置肿瘤的全基因组关联分析发现了9个区域在全基因组上有差别。总体上来说，口腔肿瘤和咽部肿瘤与rs(5p14.3)，rs(4q23)，rs(10q26.13)，rs(11p15.4)和在6p21.32的SNPs有关。26个变异与口腔癌相关(P5×10?8)，其中4个对到2p23.3，一个在4p23，3个在9p34.12，13个在5p15.33，5个在9p21.3。对于口咽部肿瘤，新的变异位点在6p21.32。对于P5×10?8的可疑位点，也通过ENCODE和eQTL的信息对其进行了注释。由于存在着地理位置上的不同，在排除了CEU小于70%的祖先后，进行了敏感性分析，也同样得到了相类似的结果。

位点rs（4q23，ADH1B）曾作为口腔癌和口咽部肿瘤可疑位点被报道过。在之前的报道中，变异位点存在着地区、吸烟状态和饮酒情况的异质性。其余3个4q23的SNP是P5×10?8，尽管条件分析显示这些事非独立的标志。位点rs（ADH7）变异在之前的报道中是与口腔癌和口咽部肿瘤有着很强的关联程度，而在另一个上消化道肿瘤的GWAS研究中显示中等的关联强度。在总体口腔癌和口咽部肿瘤中，发现了10q26.13的rs（OR=1.67，p=1.58×10?9），分别与口腔癌（OR=1.71，P=1.04×10?7）和口咽部肿瘤（OR=1.70，p=7.9×10?7）有关。在LHPP基因上的rs被报道是一个调节位点。但是，这是一个在低频的连锁不平衡中的少见内含子缺失，因此，也需要在不同的人群中进行更多的验证。位点rs是一个在边界性关联的内含子变异（OR=1.19，p=4.78×10?8）。Rs是位于OR52N2的上游，编码嗅觉受体，也在编码E3泛素化，还一些脑组织的eQTL。

在2p23.3上，4个SNP与口腔癌相关，而在条件分析中并没有显示独立性。这些信号对应到高度连锁不平衡的地方，包括C2orf16，ZNF，CCDC和GPN1。领导SNPrs，与口腔癌相关，但不与口咽部肿瘤相关，对应到GPN1的内含子区。而GPN1是编码参与RNA聚合酶II转运和DNA修复的GTP酶。口腔癌和rs的关联性在不同区域、性别、吸烟、饮酒状态中存在着同源性。

在5p15.33位点中，也存在着口腔癌特有的可疑位点。在最明显的rs中，其与口腔癌风险存在着负相关（OR=0.74，p=5.54×10?10），并和第二强的rs都在较低的连锁不平衡中。这两个变异间隔7kb，对应到CLPTM1L的内含子区。在分层分析中，其在不吸烟和不饮酒的人群中显示出较强的关联。条件分析显示出这些SNP并不是完全独立性。值得注意的是，rs能增加口腔癌的风险，这个与之前黑色素瘤的研究结果类似，但与肺癌的研究结果完全相反。

在9q34.12中与口腔癌相关的变异都对应到编码参与皮层发育的粘连蛋白LAMC3的内含子中。最强的rs显示出分层中一致但较弱的与口腔癌相关的关联强度（p=0.）。rs和其他3个强关联的SNP均位于高度连锁不平衡。

口腔癌关联分析中最突出的发现是位于HLA2的6p21.32中。最强的rs位于HLA-DQB15‘的上游1.7kb处。和其他在6p21.32的变异一样，显示出地理区域的异质性：对于南美人群没有效应（p=0.62）。rs没有显示出多层的独立信号，提示这可能是一个常见的单倍体。

总之，此项研究鉴别出7个口腔和咽部肿瘤的可疑位点，包括HLA2类单倍体的强关联的位点。将来需要在独立的人群中进行重复研究，并且需要进行生物学上功能的验证，来建立对这些关联更深入的理解。

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