蚊虫叮咬会导致EBV阳性TNK淋巴组织病

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一名14岁的西班牙裔青年健康状况良好，但在被蚊子叮咬后，他的左腿开始出现皮损，随后皮损扩散至双腿和上肢。病变由散在的出血性大疱组成，其进展为肌萎缩，并最终愈合，形成瘢痕。患者同时伴有低烧。

图A显示手上的大疱性病变和坏死性焦痂以及手臂上的类似病变（插图）。皮肤穿刺活组织检查（图B;原始放大倍数×20，苏木精和伊红染色）显示真皮深层表皮和下层真皮坏死，以及血管周围非典型淋巴聚集体（箭头）。血管周围淋巴样细胞主要特征是体积较大、具有突出的细胞核，与较小的不规则淋巴细胞混合（图C;原始放大倍数×，苏木精和伊红染色）。连续切片上的免疫组织化学染色为CD3阳性（图D;原始放大倍数×，苏木精复染剂）和细胞毒性标记颗粒酶B（图E;原始放大倍数×，苏木精复染剂），但CD56阴性。Epstein-Barr病毒（EBV）编码区在大细胞中呈阳性（图F;原始放大倍数×，苏木精复染）。

严重蚊虫叮咬过敏是一种罕见但有潜在严重影响的对蚊子腺体分泌物过敏的形式，导致T细胞活化。

患者接受了支持性治疗并出院，但在这种情况下，患慢性活动性EBV感染，噬血细胞综合征和自然杀伤（NK）/T细胞淋巴瘤的风险增加。

EBV阳性T/NK淋巴组织增殖性疾病[Epstein-Barrvirus-positiveT/naturalkiller（NK）-celllymphoproliferativedisease，EBV（+）-T/NK-LPD]是指EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）感染的一组淋巴组织疾病，Ohshima等根据细胞形态和克隆性可分为Ⅰ级反应期（多形性和多克隆）、Ⅱ级交界期（多形性和单克隆）和Ⅲ级肿瘤期（单形性和单克隆），共同构成连续的疾病谱系。EBV（+）-LPD分为B细胞型和T/NK细胞型，B细胞型可分为：淋巴样肉芽肿、慢性活动性EBV感染（chronicactiveEpstein-BarrvirusinfectionsCAEBV）-B细胞型、EBV（+）B细胞-LPD等；T/NK细胞型可分为：CAEBV-T/NK细胞型、种痘样水疱病（hydroavacciniforme-likediseaseHVD）、蚊叮超敏反应（hypersensitivitytomosquitobites，HMB）等。程序性细胞死亡蛋白-1（programmedcelldeathprotein1，PD-1）为CD28共刺激受体超家族成员，参与外周耐受的诱导和维持，并在自身免疫、移植免疫、感染性免疫和肿瘤免疫的调节中起关键作用，而程序性细胞死亡蛋白-1配体（programmeddeath-ligand1，PD-L1）（B7-H1/CD）和程序性细胞死亡蛋白-2配体（programmeddeath-ligand2，PD-L2）（B7-DC/CD）为B7家族共刺激分子重要成员，研究发现其通过与其受体PD-1互相作用，传递负性调控信号诱导肿瘤抗原特异性T细胞的凋亡和免疫无能，促使肿瘤的免疫逃逸。

EBV属于人疱疹病毒γ亚科的DNA病毒，年由Epstein和Barr首次在Burkitt淋巴瘤细胞株中发现，与多种人类恶性肿瘤有关。EBV为一种在全球范围内广泛感染的疱疹病毒，人群中感染率在90%以上，呈潜伏感染状态并持续终生。EBV具有嗜淋巴细胞和上皮细胞的特性，主要感染B淋巴细胞或鼻咽部的上皮细胞，亦可感染T细胞、自然杀伤细胞，引起的疾病主要包括鼻咽癌及EBV阳性的淋巴组织疾病，后者疾病中包括性质涵盖良性、交界性、肿瘤性的EBV（+）-T/NK-LPD，如种痘样水泡病样EBV（+）NK/T细胞淋巴组织增殖性疾病（HV-NK/T-LPD）、蚊虫叮咬超敏性EBV（+）NK/T细胞淋巴组织增殖性疾病[MBH-EBV（+）NK/T-LPD]等。慢性活动性EB病毒感染（chronicactiveEpstein-Barrvirusinfections，CAEBV）是指持续超过6个月并且非免疫缺陷患者中的慢性活动性EBV感染相关的严重进行性淋巴组织增生性疾病。8年将此名词更正为“EBV（+）-LPD”。根据主要病变细胞成分不同分为B细胞型[EBV（+）B-LPD]、T/NK细胞型[EBV（+）-T/NKLPD]两种类型。在中亚/南美洲和墨西哥的东亚人和美洲原住民中，EBV感染的T细胞和NK细胞的克隆扩增和转化是主要的致病表现，而在少数西方患者中，EBV感染的B细胞扩增是EBV（+）-LPD的主要特征。

PD-1为CD28共刺激受体超家族成员，主要在活化的CD4、CD8T细胞、B细胞、单核细胞、自然杀伤（NK）细胞和树突细胞（DC）上表达。PD-L1和PD-L2为PD-1的配体，两者虽同属B7家族，但具有不同的表达模式：PD-L1可在造血细胞、非造血细胞及肿瘤和肿瘤微环境中广泛诱导；而PD-L2仅在少数细胞类型，如APC和Th2细胞上表达。PD-1及其配体PD-L1/PD-L2是一组负性共刺激分子，其相互作用抑制T细胞受体（T-cellreceptor，TCR）介导的抗原受体信号传导，包括T细胞增殖、细胞因子产生和细胞毒性等，在诱导和维持外周耐受以及维持T细胞的稳定性及完整性方面具有重要作用。另外，也可以抑制癌细胞的T效应细胞增殖与功能，从而对抗病毒和抗肿瘤免疫具有不利影响。同时，该通路的激活可使肿瘤局部微环境发生改变，T细胞免疫效应降低，从而介导肿瘤发生免疫逃逸，促进肿瘤生长。经研究证实，包括尿路上皮肿瘤、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌和血液系统恶性肿瘤等多种肿瘤中存在PD-1/PD-Ls抑制通路参与，从而逃避免疫监视；研究发现血液系统恶性肿瘤高表达PD-L1，并且PDL2在较小程度上表达，与不良预后相关。NK/T细胞淋巴瘤、部分弥漫大B细胞淋巴瘤等多种淋巴瘤的发生、发展均与EBV密切相关，EBV编码的潜伏膜蛋白-1（latentmembraneprotein-1，LMP-1）的表达促进AP1和JAK-STAT信号通路激活，导致PD-L1在上述疾病中均高表达。Chen等研究发现，PD-L1在经典的霍奇金淋巴瘤、结外NK/T淋巴瘤中的表达均80%，在EBV阳性鼻咽癌中表达高达90%，在EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤中达%。因此，在EBV阳性的淋巴瘤中PD-L1呈显著的高表达状态。EBV（+）-T/NK-LPD为一组淋巴组织增殖性疾病谱，随着疾病进展可由良性病变转变成为肿瘤性病变，肿瘤期相当于进展为淋巴瘤或白血病。PD-L1、PD-L2在EBV（+）-T/NK-LPD疾病谱中的表达与临床病理学特征及病理分级是否相关，目前尚未明确。

PD-L1的表达与预后呈正相关，提示生存患者的PD-L1表达率高于死亡患者；PD-L1的表达与病理分级之间呈负相关，随着病理分级的增高，PD-L1的表达反而降低。由于本研究病例数较少，结果可能存在偏差。因此，本研究结果仅为临床治疗提供理论依据，今后亟需进一步扩大样本进行PD-L1、PD-L2表达检测以及临床应用PD-1抗体的研究，从而明确PD-1/PD-Ls信号通路抑制剂对EBV（+）-T/NK-LPD的疗效。

参考文献：

[1]JonathanSaidandChandraSmart.Severemosquitobiteallergy:anunusualEBV+NKcelllymphoproliferativedisorder.Blood:

[2]胡俊霞,陈清江,张旭东,李文才,王冠男,王欣,董萌,吴少璇,马咪静,尹美凤,杨万秋,丁梦杰,张明智,朱利楠.PD-1/PD-Ls在EBV阳性T/NK淋巴组织增殖性疾病中的表达及临床意义.中国肿瘤临床,,45(24):-.

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